Les piégeurs de nitrites pour l'atténuation des nitrosamines : les conclusions de l'eChalk Talk de dsm-firmenich à l'AAPS

Résumé

• La résolution des problèmes de contamination par les nitrosamines reste une préoccupation majeure pour les développeurs de médicaments dans l'ensemble de l'industrie pharmaceutique mondiale.
• dsm-firmenich a récemment présenté des idées sur l'atténuation des risques liés aux nitrosamines lors d'un eChalk Talk organisé par l'American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS). Avec des experts de l'entreprise, la session a abordé des solutions sûres et simples pour minimiser les impuretés de nitrosamine dans les médicaments pharmaceutiques.
• Anne-Cécile Bayne et Zdravka Misic, sur le rôle critique que les piégeurs de nitrites peuvent jouer dans l'atténuation de la formation de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques et sur la manière dont ces antioxydants peuvent être incorporés en toute sécurité dans une large gamme de formulations.

Alors que l'industrie pharmaceutique s'adapte progressivement aux conséquences des problèmes de contamination par les nitrosamines, l'accent est mis sur la recherche de stratégies efficaces, sûres et simples pour atténuer le risque associé à ces substances potentiellement cancérigènes. Pour aborder ce sujet important, dsm-firmenich a récemment animé un eChalk Talk organisé par l'American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) intitulé "Nitrite Scavengers - an elegant and simple solution to mitigate nitrosamines in drug products" (Les piégeurs de nitrites - une solution simple et élégante pour réduire les nitrosamines dans les produits pharmaceutiques). Au cours de la session, des experts de dsm-firmenich - Dr. Anne-Cécile Bayne et Dr. Zdravka Misic - ont présenté leurs conclusions sur l'utilisation des piégeurs de nitrites comme solution pour l'atténuation des risques liés aux nitrosamines. Cet article met en évidence quatre points clés du webinaire et explique comment les piégeurs de nitrites, tels que l'alpha-tocophérol et l'acide ascorbique, peuvent contribuer à une production de médicaments plus sûre.  

1. Les nitrosamines peuvent constituer un risque à chaque étape du processus de fabrication.

Alors que la question de la contamination des aliments par les nitrosamines est étudiée depuis les années 1950, la présence de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques a été moins bien étudiée, jusqu'à récemment. En 2018, il a été constaté qu'un certain nombre de médicaments pharmaceutiques contenaient des impuretés indésirables de nitrosamine. Cela a fait craindre que la contamination par les nitrosamines soit plus fréquente qu'on ne le pensait et a continué à susciter l'intérêt pour l'atténuation de ce risque. Mais pourquoi les nitrosamines sont-elles si problématiques ?

Anne-Cécile Bayne, Global Science & Innovation Lead at dsm-firmenich, explique : "Les nitrosamines sont formées lorsqu'un agent nitrosant réagit avec une amine secondaire ou tertiaire. Cette réaction peut se produire à n'importe quel stade de la production du médicament, et même pendant le stockage des produits pharmaceutiques. Comme un certain nombre de composés de nitrosamine ont un potentiel cancérigène, de nombreux développeurs de médicaments ont été affectés par l'incident". Les chercheurs travaillent d'arrache-pied pour mieux comprendre les risques afin d'établir des lignes directrices appropriées pour des médicaments plus sûrs.

"L'identification de nitrosamines dans les médicaments a constitué un défi de taille pour les fabricants de l'ensemble de l'industrie pharmaceutique, qui ont dû agir de manière décisive pour rassurer le public et garantir la sécurité de leurs produits. Cependant, le défi a été exacerbé par les nombreuses possibilités de formation de nitrosamines à chaque étape de la production de médicaments. Le risque existe en fonction des ingrédients utilisés dans la formulation, par exemple, de l'eau utilisée, ainsi que des choix d'emballage et de stockage effectués tout au long du processus de fabrication et de la chaîne d'approvisionnement. Tous ces facteurs peuvent créer des conditions propices à la formation de nitrosamines".

2. Les piégeurs de nitrites sont l'arme secrète dans l'atténuation des nitrosamines

Zdravka Misic, chercheur principal en innovation chez dsm-firmenich, travaille actuellement au développement de diverses formulations pharmaceutiques contenant de l'acide ascorbique et de l'alpha-tocophérol afin d'étudier leur impact sur la réduction des nitrosamines. Les piégeurs de nitrites, comme l'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol, offrent une solution sûre et simple à ce problème. Cependant, les charognards n'ont pas tous le même comportement. Certains sont plus actifs que d'autres, certains conviennent mieux à certaines formulations que d'autres et tous ne sont pas enregistrés dans la base de données des ingrédients inactifs de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis".

L'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol sont des antioxydants qui bloquent les réactions de nitrosation à tous les stades de la production et du stockage. Leur ajout aux formulations a été mentionné par la FDA comme une stratégie méritant d'être explorée.

3. Les piégeurs de nitrites sont efficaces même à de faibles concentrations

Dans l'étude réalisée par dsm-firmenich, des comprimés placebo contenant de l'acide ascorbique à différentes concentrations (0,25, 0,50 et 1,00 %) ont été produits. Les comprimés ont ensuite été stockés à 40°C et 75% d'humidité relative pendant sept jours avant d'être testés pour les niveaux de nitrite. La présence d'acide ascorbique a clairement diminué la teneur en nitrite des comprimés dans tous les cas. Naturellement, les besoins en matière de formulation varient d'un médicament à l'autre. Cependant, les piégeurs de nitrites mis en évidence sont facilement transformés, comme l'explique le Dr Zdravka Misic : "L'acide ascorbique convient à différents systèmes d'administration, allant des solutions, sirops et gels aux injections, comprimés et gélules. L'alpha-tocophérol est principalement utilisé dans les crèmes, les pommades et les gélules. Tous deux peuvent être utilisés dans des processus secs ou humides, en utilisant la granulation humide ou des méthodes de compression directe ; ils présentent également un faible potentiel de modification de l'absorption des médicaments dans le tractus gastro-intestinal, ce qui en fait un outil précieux dans le processus de développement de la formulation".

4. Sûre et efficace

Lorsqu'on lui demande de résumer les différents avantages de ces piégeurs de nitrites, le Dr Anne-Cécile Bayne répond : "L'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol ont clairement le potentiel de faire partie de stratégies réussies pour atténuer les nitrosamines et peuvent être utilisés dans divers produits pharmaceutiques et processus de fabrication. Qui plus est ? Ces piégeurs de nitrites ont une faible charge réglementaire potentielle. Cela s'explique par les nombreuses données de sécurité associées à ces ingrédients et par leur utilisation bien établie dans les secteurs pharmaceutique, nutraceutique et alimentaire".

dsm-firmenich : un partenaire de confiance pour une fabrication plus sûre des médicaments

En tant que partenaire d'innovation dans l'industrie pharmaceutique, dsm-firmenich peut aider les développeurs de médicaments à mettre en œuvre une stratégie d'atténuation qui a fait ses preuves : les piégeurs de nitrites à base d'acide ascorbique et d'alpha-tocophérol. Nous fournissons les conseils techniques nécessaires à la reformulation de produits existants ou au développement de nouveaux produits pharmaceutiques. En plus d'offrir aux clients une gamme d'excipients de haute qualité, de qualité pharmaceutique, pour l'acide ascorbique et l'alpha-tocophérol, ainsi que l'expertise nécessaire pour les formuler, notre vaste expérience des piégeurs de nitrites s'appuie sur une expertise approfondie en chimie et en toxicologie.

Les conseils de dsm-firmenich sont également offerts en tenant compte de la durabilité. Anne-Cécile Bayne déclare : "Pour nous, le développement durable est intrinsèquement lié à notre objectif de concrétiser le progrès. Nous avons des objectifs ambitieux en matière de développement durable et une vision forte pour améliorer notre empreinte carbone globale, permettre à nos clients de fournir des solutions grâce à des innovations durables et plaider en faveur de la transformation des systèmes. Par exemple, notre acide ascorbique génère 52 % d'émissions de gaz à effet de serre en moins par rapport à la moyenne des ingrédients alternatifs de la vitamine C. Cependant, aucune entreprise ne peut atteindre le niveau zéro net par ses propres moyens. Pour aider nos partenaires à atteindre leurs objectifs en matière de développement durable, nous avons mis en place une feuille de route qui s'appuie sur notre expertise en matière d'analyse du cycle de vie, laquelle quantifie la charge environnementale, la consommation de ressources et les incidences sur la santé humaine tout au long du cycle de vie du produit - et il en va de même pour nos solutions d'atténuation des nitrosamines".