ニトロソアミン軽減のための亜硝酸塩捕捉剤：dsm-firmenichのAAPS eChalk Talkから得た専門家の見解

概要

• ニトロソアミン汚染の懸念への対処は、世界の製薬業界の医薬品開発者にとって依然として重要な焦点である。
• dsm-firmenichはこのほど、米国製薬科学者協会（AAPS）主催のeChalk Talkにおいて、ニトロソアミンリスク軽減に関する洞察を発表した。 同セッションでは、同社の専門家が登場し、医薬品中のニトロソアミン不純物を最小限に抑えるための安全でシンプルなソリューションについて議論した。
• 発表者のAnne-Cécile Bayne博士とZdravka Misic博士から、亜硝酸塩捕捉剤が医薬品中のニトロソアミン生成の抑制に果たす重要な役割と、これらの抗酸化剤を幅広い製剤にどのように安全に組み込むことができるかについて話を聞いた。

As the pharmaceutical industry gradually adapts to the aftermath of nitrosamine contamination concerns, the focus has shifted toward finding effective, safe and simple strategies to mitigate the risk associated with these potential carcinogens. To address this important topic, dsm-firmenich recently led an eChalk Talk hosted by The American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) entitled “Nitrite Scavengers – an elegant and simple solution to mitigate nitrosamines in drug products”. During the session, experts from dsm-firmenich – Dr. Anne-Cécile Bayne and Dr. Zdravka Misic – presented their findings on using nitrite scavengers as a solution for nitrosamine risk mitigation. This article highlights four key takeaways from the webinar and explains how nitrite scavengers, like alpha-tocopherol and ascorbic acid, can support safer drug production.  

1.ニトロソアミンは製造工程のあらゆる段階でリスクとなりうる

食品のニトロソアミン汚染の問題は1950年代から研究されてきたが、医薬品中のニトロソアミンの存在は、最近まであまり検討されてこなかった。 2018年、多くの医薬品に不要なニトロソアミン不純物が含まれていることが判明した。 このことは、ニトロソアミン汚染が最初に考えられていたよりも一般的である可能性があるという懸念を呼び起こし、このリスクを軽減することへの関心を高め続けている。 しかし、なぜニトロソアミンがこれほど問題なのだろうか？

& ニトロソアミンは、ニトロソ化剤が第二級または第三級アミンと反応することによって生成されます。 この反応は、医薬品製造のどの段階でも、また医薬品の保管中でさえも起こり得ます。 ニトロソアミン化合物の多くには発がん性の可能性があるため、多くの医薬品開発者がこの事件の影響を受けています。」この分野では、より安全な医薬品のための適切なガイドラインを設定するために、リスクをよりよく理解しようと懸命に努力している。

"医薬品中のニトロソアミンの同定は、製薬業界全体のメーカーにとって重要な課題となっており、彼らは国民を安心させ、製品の安全性を確保するために断固とした行動を取らなければならなかった。 しかし、医薬品製造のあらゆる段階でニトロソアミン生成の機会が多いため、この課題はさらに悪化している。 リスクは、例えば製剤に使用される成分、使用される水、製造とサプライチェーンのプロセス全体を通して行われる包装と保管の選択によって存在する。 これらの要因のすべてがニトロソアミン生成の条件を作り出しうる。"

2.亜硝酸塩捕捉剤はニトロソアミン軽減の秘密兵器である

dsm-firmenichのイノベーション担当主任研究員であるZdravka Misic博士は、現在、アスコルビン酸とα-トコフェロールを含む様々な医薬製剤の開発に取り組み、ニトロソアミン軽減への影響を探っている。 アスコルビン酸やα-トコフェロールのような亜硝酸塩捕捉剤は、この問題に対する安全で簡単な解決策を提供します。 しかし、すべての捕捉剤が同じ働きをするわけではありません。 あるものは他のものより活性が高く、あるものは他のものより製剤に適しており、すべてが米国食品医薬品局（FDA）の不活性成分データベースに登録されているわけではありません。"とコメントしている。

アスコルビン酸もα-トコフェロールも酸化防止剤であり、生産と貯蔵のどの段階でもニトロソ化反応を阻害する。 製剤への添加は、FDAが検討する価値のある戦略として言及している。

3.亜硝酸塩捕捉剤は低濃度でも有効である

In the study performed by dsm-firmenich, placebo tablets containing ascorbic acid at a variety of concentrations (0.25, 0.50 and 1.00%) were produced. The tablets were then stored at 40°C and 75% relative humidity for seven days before being tested for nitrite levels. The presence of ascorbic acid clearly decreased the tablets’ nitrite content in all cases. Naturally, different pharmaceutical drugs have diverse formulation needs. However, the highlighted nitrite scavengers are easily processed, as Dr. Zdravka Misic explains: “Ascorbic acid is suitable for various delivery systems that range from solutions, syrups, gels to injections, tablets and capsules. Alpha-tocopherol is mostly used for creams, ointments and capsules. Both can be used in dry or wet processes, using wet granulation or direct compression methods; they also show low potential to modify drug absorption in the gastrointestinal tract, making them a valuable tool in the formulation development process.”

4.安全で効果的

アスコルビン酸とα-トコフェロールは、明らかにニトロソアミンを軽減する成功戦略の一部となる可能性があり、様々な医薬品や製造工程で使用することができます。 さらに、これらの亜硝酸塩捕捉剤は、潜在的な規制負担が少ないです。 これは、これらの成分に関連する広範な既存の安全性データと、製薬、栄養補助食品、食品業界全体でその使用が確立されているためです。"

dsm-firmenich: より安全な医薬品製造のための信頼できるパートナー

dsm-firmenichは製薬業界における目的主導型のイノベーションパートナーとして、アスコルビン酸およびα-トコフェロールの亜硝酸捕捉剤という、試行錯誤を重ねた緩和戦略の実施において医薬品開発者を支援します。 既存製品の再製剤化または新規医薬品の開発に必要な技術的ガイダンスを提供します。 高品質で製薬グレードのアスコルビン酸およびα-トコフェロール賦形剤と、それらを使用した製剤化の専門知識をお客様に提供することに加え、亜硝酸捕捉剤に関する当社の豊富な経験は、化学および毒性学の深い専門知識に裏打ちされています。

dsm-firmenichのガイダンスもまた、持続可能性を念頭に置いて提供されている。 アンヌ＝セシル・ベイン博士は、次のように述べている。「私たちにとって、持続可能性は、進歩をもたらすという私たちの目的に本質的に組み込まれています。 私たちは、持続可能性に関する野心的な目標を掲げ、全体的な二酸化炭素排出量を改善し、持続可能なイノベーションを通じて顧客がソリューションを提供できるようにし、システムの変革を提唱するという強いビジョンを持っています。 例えば、私たちのアスコルビン酸は、平均的な代替ビタミンC原料と比較して温室効果ガス排出量を52％削減しています。 しかし、どの企業も単独でネットゼロを達成することはできません。 パートナー企業が持続可能性の目標を達成できるよう、私たちは、製品のライフサイクル全体を通じて環境負荷、資源消費、人体への影響を定量化するライフサイクル・アセスメントの専門知識を基に、ロードマップを作成しています。